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時間：2023-03-23 來源：Graham 藥渡 點(diǎn)擊：993次
古老而狡猾的敵人
細(xì)菌的多道防線機(jī)制是自然界最古老的創(chuàng)造之一。在與人類共同演化的過程中，每個節(jié)點(diǎn)似乎都不輸人類，按照這個規(guī)律發(fā)展下去，人類在和細(xì)菌的“軍備競賽”中將面臨極其嚴(yán)峻的后果。
如下表所示，包括抗真菌藥物在內(nèi)的新型抗生素上市后，耐藥菌迅速產(chǎn)生。
新型抗生素耐藥一覽(來源：時節(jié)創(chuàng)投)
在“2020耐藥格蘭陰性菌論壇”期間，上海市新冠肺炎救治專家組組長、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏在呼吁：“我國應(yīng)該拿出新冠防控一半的力量，來落實(shí)好抗菌藥物耐藥的防控措施，著力避免耐藥菌引起的死亡。”
抗生素的悖論
根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心的數(shù)據(jù)，每年有近300萬美國人被抗生素耐藥性細(xì)菌感染。其中，大約有35000人死亡。全球范圍內(nèi)，每年約有70萬人死于這類感染。世界衛(wèi)生組織預(yù)計，以目前的速度，到2050年，每年可能有約1000萬人死于耐藥性細(xì)菌感染。
顯而易見，在抗耐藥菌領(lǐng)域存在著巨大未滿足的臨床需求。但我們不得不接受一個事實(shí)：自從上世紀(jì)80年代達(dá)托霉素被發(fā)現(xiàn)以來，我們已經(jīng)三十多年沒有研發(fā)出新機(jī)制的抗生素了。究其原因，是發(fā)現(xiàn)抗生素并將其推向市場對制藥公司來說通常是一個虧本的買賣。
2017年的一項估計顯示，開發(fā)一種抗生素的成本約為15億美元，與此同時，抗生素銷售產(chǎn)生的平均收入約為每年4600萬美元。因此，許多大型制藥公司已經(jīng)退出市場，轉(zhuǎn)而追求有利可圖的重磅藥，比如近年來紅到發(fā)紫的腫瘤、免疫領(lǐng)域的藥物。
新藥研發(fā)是一個艱難而燒錢的過程，對于抗生素來說尤其如此。站在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度，抗生素的研發(fā)遠(yuǎn)不及其它領(lǐng)域創(chuàng)新藥有利。
首先，在不考慮一些需要長期服用抗生素的慢性疾病的情況下，抗生素臨床使用周期較短，長則5-7天，短則1-3天。相對較短的生命周期天然地壓縮了藥物銷量，進(jìn)而影響了藥企的利潤。
其次，抗生素使用量增速最快的市場往往是經(jīng)濟(jì)落后的國家或地區(qū)，支付能力極為有限，即使是歐美國家也面臨隨時被替代的風(fēng)險。例如，在英國，國家健康與護(hù)理卓越研究所 (NICE)負(fù)責(zé)評估新藥的臨床獲益和成本，盡量壓低抗生素類藥物的價格；一種新藥要納入澳大利亞政府的藥品福利計劃（該計劃補(bǔ)貼藥物費(fèi)用）必須得到衛(wèi)生專業(yè)人員和經(jīng)濟(jì)學(xué)家委員會的批準(zhǔn)，該委員會評估該藥物是否物有所值。
最后，一款臨床顯著獲益的新型抗生素上市后并不會像其它領(lǐng)域的新藥一樣被廣泛使用。恰恰相反，它的宿命常常是“刀兵入庫，馬放南山”。因?yàn)樵诂F(xiàn)有抗生素能發(fā)揮藥效的情況下，不會輕易動用新型抗生素，這是為了減緩臨床耐藥菌進(jìn)化的步伐，給臨床醫(yī)生留下最后一張底牌。
疫苗或可破局
2017年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了一份“抗菌素耐藥性（AMR）重點(diǎn)細(xì)菌病原體”清單，以指導(dǎo)開發(fā)新的有效藥物以對抗抗菌素耐藥性的研究重點(diǎn)。目前，只有三種針對優(yōu)先細(xì)菌病原體的獲得許可的疫苗，分別是：肺炎球菌結(jié)合疫苗 (PCV)、 b型流感嗜血桿菌(Hib)疫苗和傷寒結(jié)合疫苗 (TCV)。
2018-2019年巴基斯坦海得拉巴爆發(fā)耐藥性傷寒沙門氏菌感染，在為 13,000多名兒童接種傷寒結(jié)合疫苗后，研究人員發(fā)現(xiàn)該疫苗能夠在人口稠密的環(huán)境中遏制廣泛耐藥的傷寒沙門氏菌爆發(fā)。
在最近的新冠大流行期間，以mRNA為代表的新型疫苗的快速響應(yīng)，再次讓人們看到了疫苗在抵御傳染病爆發(fā)方面的不可或缺的作用。越來越多的專家認(rèn)為，后疫情時代疫苗，尤其是新型疫苗可以在其它領(lǐng)域，比如腫瘤、抗耐藥菌，發(fā)揮關(guān)鍵作用。
疫苗是預(yù)防性使用的，因此在細(xì)菌在初始感染后開始繁殖（低病原體負(fù)荷）之前以及不同組織和器官受到影響之前就起效，這大大降低了產(chǎn)生耐藥性突變并傳播的可能性。此外，抗生素通常是單靶點(diǎn)的，而疫苗通常包含多個免疫原性表位，如果要突破疫苗的防線，細(xì)菌需要產(chǎn)生更多的突變才能對疫苗產(chǎn)生耐藥。
抗耐藥菌疫苗的開發(fā)進(jìn)展
總結(jié)
參考文獻(xiàn)
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11.被忽視的威脅：耐藥性細(xì)菌不輸新冠病毒，每年造成數(shù)十萬人死亡
12.高端抗生素：人跡罕至的賽道
13.投資與回報不成比例眾多抗生素企業(yè)倒閉或裁撤
14.[關(guān)注]疫苗科學(xué)如何幫助解決抗菌素耐藥性
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日益凸顯的細(xì)菌耐藥問題是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的嚴(yán)重威脅，也給各國醫(yī)療保健系統(tǒng)增加沉重的負(fù)擔(dān)。隨著全球經(jīng)濟(jì)增速放緩及通脹的威脅，各國公共衛(wèi)生決策者不得不在衛(wèi)生投資中做出正確的選擇。疫苗是解決抗耐藥菌耐藥性問題的前置工具，是控制醫(yī)療保健體系成本最具效率和效果的方法。隨著生物化學(xué)合成技術(shù)、人工變異技術(shù)、分子微生物學(xué)技術(shù)、基因工程技術(shù)等現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，新型疫苗開發(fā)技術(shù)不斷成熟，疫苗研發(fā)、存儲、配送也將朝著更具成本效益和公平性的方向發(fā)展，我們期待將來更多的抗耐藥菌疫苗能發(fā)揮出它們真正的作用。
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